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骨髓纤维化主要的症状有哪些呢?

时间:2019-10-04 17:46:32 人气:158次 来源:中科血康
血液病专利  中科血康  史淑荣

骨髓纤维化主要的症状有哪些呢?山东省立医院血液科主任王欣指出,主要包括三大症状。首先这些病人往往早期表现的是一个乏力,全身性的症状,乏力、体重下降、低热、盗汗,有的甚至于出现皮疹等等一些全身的症状。但是往往在出现这些症状的时候呢,病人是没有感觉的,也许他并不来就诊。但是随着他血细胞的减少,随着他贫血的出现,血小板的减少,这些病人有可能就来就诊了。在就诊的过程中,可能会发现他有一个严重的脾大。或者有一批的病人往往来就诊的时候,明显地在自己睡觉的时候腹部有一个包块而来就诊的。结果来了一查,他是一个骨髓纤维化。
 
JAK-STAT信号通路异常活化是一大病因
 
骨髓纤维化发生的主要机制是什么呢?其实主要是有几个信号通路参与,在这个发病机制中起到主要的作用。首先一个信号通路是JAK-STAT信号通路异常活化。这个异常活化以后,可以炎性细胞因子释放,而引起全身症状。而且这些炎性细胞因子,还可以导致骨髓的纤维化,使得骨髓纤维化在不断地往前进展。
 
活性JAK-STAT基因可以导致造血祖细胞非细胞因子依赖的持续增殖,也就是我们所说的他早治纤维细胞的一个增长。纤维细胞的增长,使得无效的造血,所以病人就会发生贫血,而脾脏进一步造血,就会发生脾脏的肿大。所以在临床的表现,三大表现过程,都和疾病的发病机制呈直接关系。在JAK信号通路中,与参与造血和免疫应答的,它的家族中有四个成员,有JAK1、JAK2、JAK3,以及Tyk2,这四个成员。不同的成员在造血和免疫中参与的作用是不一样的。在这儿,我就不一一地介绍了。
 
实际上,与我们的造血系统相关的,主要是在JAK1和JAK2这两个基因,它在这里面发生了非常重要的一个作用。
 
导致骨髓纤维化的真正病因目前还未知
 
由于JAK通路因子的活化,可以在多种因素的作用下,变得过度地活跃。随着JAK2基因突变,病人细胞因子过多地激活,JAK2的信号通路也会增加,而且还可以导致负性调节机制受损,以及除了JAK1、JAK2以外,还有一个信号通路是我们所说的MPL,MPL基因,这个基因也会发生突变。当然,这一系列的表现,往往是在一些外界因素的刺激之下而导致的。到底这些因素是什么?实际上,到现在来说,还是不明确的。也就是说,到底什么原因?每次病人来就诊的时候,经常会问我们,到底是什么原因导致了我发生了骨髓纤维化。现在真正的病因还是不清的。我只知道是因为信号通路,有几条信号通路发生了突变,发生了异常的激活而导致了。
 
2016年WHO对骨髓纤维化的诊断标准有更详尽的介绍
 
下面我们就来把骨髓纤维化的诊断做一个介绍。在2008年WHO(世界卫生组织)把骨髓纤维化的诊断标准进行了进一步改进。我们可以看到,我们认识骨髓纤维化这个疾病也是一个逐渐认识的过程。我们认识这个病已经有50年以上的历史,但是真正把这个病搞清楚,是在2001年之后,就是最初的WHO,首先确定了诊断骨髓纤维化的诊断标准。当时我们只能做骨髓的形态学,从形态学来看到一些纤维细胞的增生,而且形态学来报道,纤维细胞增殖。所以当时的诊断标准,就是骨髓的形态这个标准。随着进一步的演变,分子生物学技术的发展和生物学医学的发展,我们更多基因的检测和更多分子学的检测,到2008年的时候,WTO的诊断标准就进行了一个修订。
 
因为在这期间,我们发现了JAK2这个基因的突变,还有其他的一些克隆性基因,刚才我讲的MPL基因或CALR基因的突变,也会导致骨髓纤维化。所以在2008年的时候,就认为除了形态的改变之外,我们要结合分子学的改变来诊断骨髓纤维化。到2014年就更清楚了,除了我们了解的JAK2、JAK1、MPL之外,我们又有了CALR基因突变。所以2014年的时候,就把这三个,我们通常把MPL、CALR和JAK2作为一个MPN,也就是骨髓增生性肿瘤的一个筛查基因谱。所以在2014年的时候要诊断,必须要有这三个基因的筛查。
 
到2016年又有了更大的发展,除了对于基因学,除了常见的这三个基因谱的筛查,我们还要做更多的一个基因组筛查。而且我们在诊断骨髓纤维化的同时,要给病人确定他是一个早期的骨髓纤维化,还是一个明显期的骨髓纤维化,还是一个终末期的骨髓纤维化。2016年WHO就有了更为详尽的介绍。
 
还要给患者做骨髓MPN-10评估量表的评估
 
我们在确诊骨髓纤维化的时候要做哪些检查?首先这个病人要有一个临床症状,他会来就诊。比如说这个病人有贫血、乏力、低热,甚至身体上出现了出血的表现或者出现了皮疹的表现来就诊,或者是病人发现肚子里有个大包块来就诊。我们首先要给他做一个血液细胞的检查,血液细胞一检查一看,血象是高的,或者是白细胞高,或者是血小板高,或者是他有贫血。这种情况下,我们就要做进一步的骨髓检查。在骨髓检查中,除了我们常规的细胞学穿刺检查之外,我们一定要给他做活检,而且同时要给他做基因的筛查。在这些检查结束之后,我们给病人可以来确诊到底他是不是骨髓纤维化,还是他就是一个骨髓增生性的肿瘤。在这里面我们需要再给他做进一步的鉴别诊断,在常见的骨髓增生性肿瘤的这几个疾病中,有哪些病是我们需要进行鉴别的。
 
在我们诊断了骨髓纤维化之后,要给患者进行骨髓MPN-10评估量表的评估。这个评估的目的,第一是要求我们了解病人现在症状的负荷,他的症状到底是什么情况了。第二个,我们了解这个病人疾病的进展。第三个,我们要了解这个病人是否需要立即治疗。MPN-10评估表不光是世界卫生组织,还有欧洲白血病网,以及美国白血病的指南中,都是要求进行做的。我们现在国内的指南也是要求病人,在最近这两年也在推进量化表的填表评估。
 
10项标准中的任何一项分数超过了7分,都需进行治疗
 
这个量化表里面包含有10个表现:
 
第一,有没有疲劳,有没有早饱感,有没有腹部不适,有没有活动力不佳,有没有注意力的不集中,夜间盗汗,皮肤瘙痒、骨痛、发热、体重下降等等。这10个症状汇集起来,一共是100分。如果这个病人总分达到44分以上,是需要治疗了。或者是在这10项标准中的任何一项分数超过了7分,我们这个病人也是说明他的肿瘤负荷比较重了,而且说明这个疾病还在继续进展,也要求我们医生尽快给他采取积极的治疗。这是对于在这个疾病的评估方面做的工作。
 
另外,对于骨髓纤维化,骨髓的检查需要做哪些呢?骨髓穿刺往往需要形态学的穿刺,而且我们还要做病理活检。活检的同时,我们要做免疫组化,要做基因学的检测,这是在骨髓穿刺中需要做的内容。
 
骨髓纤维化的病人中,80%-90%的患者都可能合并有JAK2、CALR或MPL这三个基因中的一种,阳性。但临床中也有一些患者,20%左右的患者这三个基因是阴性的,我们要要求给病人做一个二代测序其他基因筛查。二代测序的基因筛查中有TET2、ASXL1、SRSF2等等这些其他基因的排查。也许这个病人那三个基因没有阳性,而下面的这些基因存在阳性的情况。
 
病人在进行治疗前,还要做一个预后评估
 
对于骨髓纤维化,病人在进行治疗之前,还要做一项工作,就是做一个预后评估,这也是WHO从2008年开始提倡的,我们国内现在也都给病人要进行这方面的评估。这个评估的系统有三个系统:
 
第一个,我们叫IPSS评估系统。第二个是在IPSS基础上,加上了动态国际预后积分(DIPSS)。在这个基础上我们又加了一个Plus。它的这几个积分,我们可以看到,主要是有这8方面。一个是根据年龄、体质状况、血红细胞数、白细胞数、外周血原始细胞、血小板数,是否需要红细胞输注,有没有染色体的改变等等,这些数值加在一起来评估,到底这个病人是属于低危,还是属于中危,还是属于高危,来进行一个评估。
 
为什么要做评估?评估的目的是让我们看到这个病人的预后是什么样的。如果这个病人IPSS评估是个低危的,他中位生存可以达到11年多。如果是中危-1能达到7.9年。如果是中危-2是4.0年。如果是高危的患者,他的生存只有2.3年。所以说对这个评估来说,是非常必要的。
 
另外,还有一项新的评估,也是最近这两年开始推荐的,就是MIPSS70预后评估。在这个评估中主要是加入了骨髓纤维化的分级和不良核型的检测。我们在做染色体和基因学检查的时候,如果出现一些高危不良核型,分层会更进一步进行低、中、高危的分层。我们可以看到,根据这个分层之后,我们这三条曲线是明显地要比刚才前面的IPSS分型拉得更开了。所以如果是低危的患者,他的生存更长了,他的OS时间是27年。刚才那个低危是11年,而中危是7.1年,这个高危的也是2.3年。所以说对于这个,如果把核型加入,这个预后分层意义就更大了一些。
 

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骨髓纤维化主要的症状有哪些呢?山东省立医院血液科主任王欣指出,主要包括三大症状。首先这些病人往往早期表现的是一个乏力,全身性的症状,乏力、体重下降、低热、盗汗,有的甚至于出现皮疹等等一些全身的症状。但是往往在出现这些症状的时候呢,病人是没有感觉的,也许他并不来就诊。但是随着他血细胞的减少,随着他贫血的出现,血小板的减少,这些病人有可能就来就诊了。在就诊的过程中,可能会发现他有一个严重的脾大。或者有一批的病人往往来就诊的时候,明显地在自己睡觉的时候腹部有一个包块而来就诊的。结果来了一查,他是一个骨髓纤维化。
 
JAK-STAT信号通路异常活化是一大病因
 
骨髓纤维化发生的主要机制是什么呢?其实主要是有几个信号通路参与,在这个发病机制中起到主要的作用。首先一个信号通路是JAK-STAT信号通路异常活化。这个异常活化以后,可以炎性细胞因子释放,而引起全身症状。而且这些炎性细胞因子,还可以导致骨髓的纤维化,使得骨髓纤维化在不断地往前进展。
 
活性JAK-STAT基因可以导致造血祖细胞非细胞因子依赖的持续增殖,也就是我们所说的他早治纤维细胞的一个增长。纤维细胞的增长,使得无效的造血,所以病人就会发生贫血,而脾脏进一步造血,就会发生脾脏的肿大。所以在临床的表现,三大表现过程,都和疾病的发病机制呈直接关系。在JAK信号通路中,与参与造血和免疫应答的,它的家族中有四个成员,有JAK1、JAK2、JAK3,以及Tyk2,这四个成员。不同的成员在造血和免疫中参与的作用是不一样的。在这儿,我就不一一地介绍了。
 
实际上,与我们的造血系统相关的,主要是在JAK1和JAK2这两个基因,它在这里面发生了非常重要的一个作用。
 
导致骨髓纤维化的真正病因目前还未知
 
由于JAK通路因子的活化,可以在多种因素的作用下,变得过度地活跃。随着JAK2基因突变,病人细胞因子过多地激活,JAK2的信号通路也会增加,而且还可以导致负性调节机制受损,以及除了JAK1、JAK2以外,还有一个信号通路是我们所说的MPL,MPL基因,这个基因也会发生突变。当然,这一系列的表现,往往是在一些外界因素的刺激之下而导致的。到底这些因素是什么?实际上,到现在来说,还是不明确的。也就是说,到底什么原因?每次病人来就诊的时候,经常会问我们,到底是什么原因导致了我发生了骨髓纤维化。现在真正的病因还是不清的。我只知道是因为信号通路,有几条信号通路发生了突变,发生了异常的激活而导致了。
 
2016年WHO对骨髓纤维化的诊断标准有更详尽的介绍
 
下面我们就来把骨髓纤维化的诊断做一个介绍。在2008年WHO(世界卫生组织)把骨髓纤维化的诊断标准进行了进一步改进。我们可以看到,我们认识骨髓纤维化这个疾病也是一个逐渐认识的过程。我们认识这个病已经有50年以上的历史,但是真正把这个病搞清楚,是在2001年之后,就是最初的WHO,首先确定了诊断骨髓纤维化的诊断标准。当时我们只能做骨髓的形态学,从形态学来看到一些纤维细胞的增生,而且形态学来报道,纤维细胞增殖。所以当时的诊断标准,就是骨髓的形态这个标准。随着进一步的演变,分子生物学技术的发展和生物学医学的发展,我们更多基因的检测和更多分子学的检测,到2008年的时候,WTO的诊断标准就进行了一个修订。
 
因为在这期间,我们发现了JAK2这个基因的突变,还有其他的一些克隆性基因,刚才我讲的MPL基因或CALR基因的突变,也会导致骨髓纤维化。所以在2008年的时候,就认为除了形态的改变之外,我们要结合分子学的改变来诊断骨髓纤维化。到2014年就更清楚了,除了我们了解的JAK2、JAK1、MPL之外,我们又有了CALR基因突变。所以2014年的时候,就把这三个,我们通常把MPL、CALR和JAK2作为一个MPN,也就是骨髓增生性肿瘤的一个筛查基因谱。所以在2014年的时候要诊断,必须要有这三个基因的筛查。
 
到2016年又有了更大的发展,除了对于基因学,除了常见的这三个基因谱的筛查,我们还要做更多的一个基因组筛查。而且我们在诊断骨髓纤维化的同时,要给病人确定他是一个早期的骨髓纤维化,还是一个明显期的骨髓纤维化,还是一个终末期的骨髓纤维化。2016年WHO就有了更为详尽的介绍。
 
还要给患者做骨髓MPN-10评估量表的评估
 
我们在确诊骨髓纤维化的时候要做哪些检查?首先这个病人要有一个临床症状,他会来就诊。比如说这个病人有贫血、乏力、低热,甚至身体上出现了出血的表现或者出现了皮疹的表现来就诊,或者是病人发现肚子里有个大包块来就诊。我们首先要给他做一个血液细胞的检查,血液细胞一检查一看,血象是高的,或者是白细胞高,或者是血小板高,或者是他有贫血。这种情况下,我们就要做进一步的骨髓检查。在骨髓检查中,除了我们常规的细胞学穿刺检查之外,我们一定要给他做活检,而且同时要给他做基因的筛查。在这些检查结束之后,我们给病人可以来确诊到底他是不是骨髓纤维化,还是他就是一个骨髓增生性的肿瘤。在这里面我们需要再给他做进一步的鉴别诊断,在常见的骨髓增生性肿瘤的这几个疾病中,有哪些病是我们需要进行鉴别的。
 
在我们诊断了骨髓纤维化之后,要给患者进行骨髓MPN-10评估量表的评估。这个评估的目的,第一是要求我们了解病人现在症状的负荷,他的症状到底是什么情况了。第二个,我们了解这个病人疾病的进展。第三个,我们要了解这个病人是否需要立即治疗。MPN-10评估表不光是世界卫生组织,还有欧洲白血病网,以及美国白血病的指南中,都是要求进行做的。我们现在国内的指南也是要求病人,在最近这两年也在推进量化表的填表评估。
 
10项标准中的任何一项分数超过了7分,都需进行治疗
 
这个量化表里面包含有10个表现:
 
第一,有没有疲劳,有没有早饱感,有没有腹部不适,有没有活动力不佳,有没有注意力的不集中,夜间盗汗,皮肤瘙痒、骨痛、发热、体重下降等等。这10个症状汇集起来,一共是100分。如果这个病人总分达到44分以上,是需要治疗了。或者是在这10项标准中的任何一项分数超过了7分,我们这个病人也是说明他的肿瘤负荷比较重了,而且说明这个疾病还在继续进展,也要求我们医生尽快给他采取积极的治疗。这是对于在这个疾病的评估方面做的工作。
 
另外,对于骨髓纤维化,骨髓的检查需要做哪些呢?骨髓穿刺往往需要形态学的穿刺,而且我们还要做病理活检。活检的同时,我们要做免疫组化,要做基因学的检测,这是在骨髓穿刺中需要做的内容。
 
骨髓纤维化的病人中,80%-90%的患者都可能合并有JAK2、CALR或MPL这三个基因中的一种,阳性。但临床中也有一些患者,20%左右的患者这三个基因是阴性的,我们要要求给病人做一个二代测序其他基因筛查。二代测序的基因筛查中有TET2、ASXL1、SRSF2等等这些其他基因的排查。也许这个病人那三个基因没有阳性,而下面的这些基因存在阳性的情况。
 
病人在进行治疗前,还要做一个预后评估
 
对于骨髓纤维化,病人在进行治疗之前,还要做一项工作,就是做一个预后评估,这也是WHO从2008年开始提倡的,我们国内现在也都给病人要进行这方面的评估。这个评估的系统有三个系统:
 
第一个,我们叫IPSS评估系统。第二个是在IPSS基础上,加上了动态国际预后积分(DIPSS)。在这个基础上我们又加了一个Plus。它的这几个积分,我们可以看到,主要是有这8方面。一个是根据年龄、体质状况、血红细胞数、白细胞数、外周血原始细胞、血小板数,是否需要红细胞输注,有没有染色体的改变等等,这些数值加在一起来评估,到底这个病人是属于低危,还是属于中危,还是属于高危,来进行一个评估。
 
为什么要做评估?评估的目的是让我们看到这个病人的预后是什么样的。如果这个病人IPSS评估是个低危的,他中位生存可以达到11年多。如果是中危-1能达到7.9年。如果是中危-2是4.0年。如果是高危的患者,他的生存只有2.3年。所以说对这个评估来说,是非常必要的。
 
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研究院科研专家副组长

临床经验:30余年

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主要擅长:在血液性疾病的诊治上取得了极高的成就,对中医治疗匠心独具,着手成春,深受广大患者的喜爱,被患者称为“妙手神医”详情

研究院科研专家副组长

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