血液病专利 中科血康 史淑荣
骨髓增生异常综合征(MyelodysplasticSyndromes，MDS)是一组起源于造血干／祖细胞的获得性克隆性疾病，以增生异常和无效造血为特点。其特点是外周血中表现一系或一系以上细胞减少，骨髓增生亢进，并有形态异常，包括病态红系、病态粒系或病态血小板生成。MDS是一个累及多基因的多阶段的病理过程，干细胞基因异常、造血微环境改变和免疫机制缺陷在发病中均起着重要作用。近年来随着对MDS进行的更为广泛而深入的研究，发现在MDS的疾病过程中，越来越多的基因异常起着不同的致病作用。对MDS发病机制的不断认识，为新的治疗方案提供了基础。
骨髓增生异常综合征(MyelodysplasticSyndromes，MDS)是一组起源于造血干／祖细胞的获得性克隆性疾病，以增生异常和无效造血为特点。其特点是外周血中表现一系或一系以上细胞减少，骨髓增生亢进，并有形态异常，包括病态红系、病态粒系或病态血小板生成。MDS是一个累及多基因的多阶段的病理过程，干细胞基因异常、造血微环境改变和免疫机制缺陷在发病中均起着重要作用。近年来随着对MDS进行的更为广泛而深入的研究，发现在MDS的疾病过程中，越来越多的基因异常起着不同的致病作用。对MDS发病机制的不断认识，为新的治疗方案提供了基础。
现将MDS的发病机制的新进展综述如下：
1.干细胞基因异常MDS存在原癌基因突变，骨髓体外培养异常以及细胞遗传学变异均提示本病属克隆性疾患，近年来随着研究的深入，越来越多的基因异常被发现。
1．1生长调节基因Ras基因(rasgenes)家族及其信号传导通路在肿瘤发生中的作用已经被证实，HaThanhNishino等研究表明在MDS中有10％一40％存在ras基因的点突变，ras基因突变率因MDS的类型而异，以慢性骨髓单核细胞性白血病(ChronicMyelomonocyticLeukemia，CMML)的突变率最高。ras基因突变与患者的预后密切相关，有ras基因突变者预后较差，且易发展为急性髓细胞样白血病(acutemyeloidleukemia，AML)。fms基因编码刺激因子一1(colonystimulatingfactor1，CSF．1)或巨噬细胞的细胞表面受体，表达依赖配体酪氨酸激酶的活性，CSF一1可提高单核巨噬系统造血细胞的增殖和分化，fms基因区域与造血系统疾病密切相关。越来越多的证据表明，编码969的点突变与早期MDS亚型的发生有关。
1．2细胞周期调控基因细胞周期调控基因，如周期素(cyclin)、周期素依赖性激酶(CDK)及CDK抑制剂(CKI)pl5INK4b和pl6INK4b等异常表达，在许多肿瘤的发生中起着重要作用，目前研究较多的是pl5INK4b基因。pl5INK4b基因启动子区域内CpG岛(CpGislands)的高度甲基化在MDS中发生率较高。Solomon等研究发现近61％(25／41)的MDS患者存在pl5INK4b基因的甲基化，该基因的甲基化与骨髓存在原始细胞数量明显相关，序贯分析表明甲基化随着疾病向AML转化而增加。在MDS诊断早期及疾病发展过程中均可发现pl5INK4b甲基化，而且与MDS的AML转化有关。这可能在MDS的发病机制中起重要作用。
除了上述基因外，研究表明细胞周期调节蛋白E(cyclinE)异常表达在MDS的发病中也可能起着重要作用。但是否与向白血病转化相关尚需进一步研究。
2.骨髓微环境改变越来越多的证据显示MDS造血微环境功能发生改变，其产生的负性调控因子，如肿瘤坏死因子(TNF—Ot)、转化生长因子13(TGF一13)、白细胞介素一113(IL一18)，被认为具有促进细胞凋亡的作用。在细胞培养中，TNF．能抑制造血祖细胞生长，诱导凋亡DNA片段产生。高浓度的TNF与骨髓中氧化嘧啶核苷的增加和谷胱甘肽浓度减低有关，可能引起氧自由基清除减少。
3.免疫缺陷
3．1T淋巴细胞异常T淋巴细胞异常在MDS发病机制中起着重要作用。在某些MDS患者有CD4／CD8细胞比值倒置，CD4亚群绝对性减少及CD8细胞功能异常。研究发现，MDS患者Thl／Th2、Tel／Tc2比值及CD8CD28一、CD8CD28一CD57细胞比例增高，后者在体外抑制造血祖细胞增殖及产生过量造血负调节因子，同时与疾病活动性及免疫抑制治疗的疗效密切相关。至于T细胞的活化，推测是造血祖细胞上有某些异常表达的癌基因及融合基因或源自细菌、病毒的未知抗原直接刺激T细胞，通过抗原特异性TCR及共刺激因子使原态T细胞(naiveT)转变为活化CD3CD8CTL，发生非MHC依赖性~t／寡克隆扩增，启动自身免疫过程。T细胞自身激活的同时又可能产生过强的细胞毒活性，释放TNF—、IFN一7等造血负调控因子，对自身造血干细胞产生免疫攻击，抑制正常造血。
3．2B淋巴细胞异常B淋巴细胞异常表现为自身抗体的产生如类风湿因子、抗核抗体、器官和非器官特异性自身抗体、抗红细胞、血小板自身抗体、抗促红细胞生成素抗体等，以及直接抗人球蛋白试验(DAT)阳性，外周血B淋巴细胞数量减少及轻度功能异常，多克隆高丙种球蛋白血症和偶见的低丙种球蛋白血症等。研究认为，B淋巴细胞是MDS致病和免疫学异常的主要靶点之一
3．3其他NK细胞(naturalkillercel1)是非I类或Ⅱ类MHC限制性的、在抗感染和肿瘤免疫中起重要作用的杀伤细胞。MDS中不仅NK细胞数量减少，而且抗体依赖的细胞毒性、IL一2激活杀伤细胞(Lymphokine-activatedkillingcells，LAK细胞)中CD3一CD56细胞的比例和细胞毒性以及产生IFN—ol等均下降。
3．4与免疫异常性疾病的联系MDS中自身抗体的产生与多克隆浆细胞增殖有关，引起可溶性Fas抗原增加，继而抑制凋亡信号的产生。有研究分析221例MDS，30例(14％)有自身免疫临床综合征，多表现为皮肤血管炎、结节性动脉周围炎样血管炎、肺间质纤维化、干燥综合征(舍格伦综合征)、雷诺现象、多发性多软骨病、自身免疫性溶血性贫血(autoimmunehemolyticanemia，AIHA)、肾小球肾炎、肌炎等，也有无临床表现仅有血清学自身免疫现象，说明MDS与免疫异常性疾病有关。
MDS是一组不均一的造血干／祖细胞克隆性疾病。其发病机制亦非均一，可能涉及干细胞基因异常、造血微环境、免疫过程的参与、基因甲基化等多方面。随着研究的深入，对于MDS的发病机制的认识也随之进展，近年来越来越多的基因被发现与MDS的发病有关。但对哪些基因改变是导致MDS发生的初始事件、而MDS病情进展中又伴随哪些基因异常等尚未明确，相信随着人类基因组计划(humangenomeproject，HGP)的完成，这些问题会逐步得到解决，对MDS的认识也将更趋完善，从而对MDS的治疗产生更为有力的推动。
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