白细胞减少症

科室:血液内科
概述
  • 外周血白细胞计数持续低于正常值
  • 分为先天性和获得性两大类
  • 中重度患者感染风险大
  • 治疗包括去除病因、防止感染等

疾病定义

正常白细胞总数为(4.0~10.0)×109/L。当外周血白细胞计数持续低于4.0×109/L时称为白细胞减少症(leukopenia)。因为中性粒细胞在白细胞中占绝大部分(50%~70%),所以白细胞减少在大多数情况下是因为中性粒细胞减少所致。

当中性粒细胞绝对计数在成人低于2.0×109/L,儿童≥10岁低于1.8×109/L或<10岁低于1.5×109/L时,称为中性粒细胞减少症(neutropenia);中性粒细胞绝对计数低于0.5×109/L时,称为粒细胞缺乏症(agranulocytosis),简称粒缺,为重症白细胞减少症,极易发生严重的难以控制的感染。

疾病类型

白细胞减少症是由于不明原因和继发于其他疾病之后而引起的疾病,分为原发性和继发性两大类。

 

  • 原发性白细胞减少症的原因不明;
  • 继发性者认为其病因可由感染,物理、化学因素,血液系统疾病,伴脾肿大的疾病,结缔组织疾病,过敏性疾病,遗传性疾病引起。

 

病因

根据细胞动力学,白细胞减少症的病因和发病机制分为三大类:生成减少,破坏或消耗过多,分布异常。

由于中性粒细胞是机体白细胞的主要构成,故中性粒细胞计数的减少往往伴随着白细胞计数减少。而成人中性粒细胞减少的主要原因为生成减少和自身免疫性破坏,而分布异常很少见。药物、电离辐射、化学毒物、感染、自身免疫等因素均可引起白细胞减少。

基本病因

生成减少

骨髓损伤

电离辐射、化学毒物、细胞毒性药物是最常见的继发性原因,可直接损伤或抑制造血干/祖细胞及早期分裂细胞;某些药物可引起剂量依赖性骨髓抑制或特异性免疫反应。

骨髓浸润

骨髓造血组织被白血病、骨髓瘤及转移瘤细胞等浸润,可影响骨髓正常造血细胞增殖。

成熟障碍

维生素B12、叶酸缺乏者,大量幼稚粒细胞未能正常成熟,在骨髓内迅速死亡;MDS、PNH、AML、某些先天性中性粒细胞减少等疾病,前体细胞群中造血活跃,但终末细胞未能最终释放入血液,出现无效造血。

感染

可见于病毒、细菌感染。其机制为中性粒细胞消耗增加和感染时产生负性造血调控因子的作用等。

中性粒细胞

先天性中性粒细胞减少。

破坏或消耗过多

免疫性因素

  • 药物:与药物的种类有关,与剂量无关,往往停药后可逐渐恢复。
  • 自身免疫:如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等。

非免疫性因素

  • 消耗增多:重症感染时,中性粒细胞在血液或炎症部位消耗增多。
  • 脾功能亢进:大量中性粒细胞在脾内滞留、破坏过多。

分布异常

假性粒细胞减少

中性粒细胞转移至边缘池导致循环池的粒细胞相对减少,但粒细胞总数并不减少,见于遗传性良性假性中性粒细胞减少症、严重的细菌感染、恶性营养不良等。

粒细胞滞留循环池其他部位

如血液透析开始后2~15分钟粒细胞滞留于肺血管内;又如脾大时,其滞留于脾脏。

症状

当白细胞计数持续低于正常值,患者常常表现为乏力、头晕、失眠、食欲减退等,一般没有特异性临床表现;当白细胞明显减少时,患者往往容易感染,一般以上呼吸道感染、泌尿系感染、口腔感染为主,少数患者可出现血液感染,严重者可出现高热、脓毒血症进而危及生命。

典型症状

白细胞减少症患者多起病缓慢;部分患者可无症状,检查血象时才被发现。多数患者有头晕、乏力、心悸、低热、食欲减退和失眠等表现。

患者发生感染的危险性,与不同患者对感染的易感性,以及中性粒细胞计数、减少的持续时间和减少的速率直接相关。有的患者无感染表现;而有的可反复感染,如口腔炎、肛周感染、上呼吸道感染、支气管炎、肠道感染、肺炎、中耳炎或皮肤感染等。

若中性粒细胞严重减少,形成中性粒细胞缺乏症,则患者起病急,可突然畏寒、高热、头痛及乏力;出现严重感染,常见感染部位是口腔、舌和咽部,可见坏死性溃疡以及肺、泌尿系统、肝胆或肛周皮肤发生炎症和脓肿。严重的肺部感染、败血症、脓毒血症等往往致患者死亡。

伴随症状

  • 部分患者伴随其他急慢性感染(包括肝炎)、类风湿性关节炎、Felty综合征、系统性红斑狼疮及其他结缔组织疾病。
  • 部分中性粒细胞减少患者可有相应感染病灶的阳性体征和皮疹、淋巴结肿大、肝脾肿大等相关疾病的阳性体征。
就医

出现畏寒、高热、头痛及乏力等症状或严重感染时应及时就诊。

就诊科室

血液科

相关检查

常规检查

血象

外周血白细胞绝对计数持续低于4.0×109/L即为白细胞减少症;当中性粒细胞绝对计数在成人低于2.0×109/L,儿童≥10岁低于1.8×109/L或<10岁低于1.5×109/L时,称为中性粒细胞减少症,其中轻度粒细胞减少症的中性粒细胞绝对值在(1.0~2)×109/L,中度粒细胞减少在(0.5~1)×109/L,重度(粒细胞缺乏症)则<0.5×109/L。

轻度减少者,需重复检查,避免技术误差。必须考虑影响其计数的一些因素。周期性中性粒细胞减少者,发病周期约为3周,故每星期检查二、三次,连续6周有助于明确诊断。

骨髓象

粒细胞减少症患者的骨髓可因病因不同而异,可正常或轻度增生,粒细胞增生不良呈幼稚粒细胞不少而成熟粒细胞减少的“成熟障碍”表现或呈代偿性增生改变,伴粒细胞形态异常(胞浆中出现中毒性颗粒、空泡形成及核固缩)。

粒细胞缺乏症患者的骨髓粒系重度成熟抑制,尤其是中幼粒细胞阶段以下几乎消失。浆细胞、淋巴细胞、网状细胞等非造血细胞可以增加。骨髓恢复阶段早幼粒细胞增加,呈现类白血病象,随后幼粒细胞下降,接近正常骨髓象。

特殊检查

  • 肾上腺素试验:肾上腺素作用是促进边缘池中性粒细胞脱落进入循环池。此试验用以了解粒细胞是否分布异常。
  • 氢化可的松试验:这是一种测定骨髓粒细胞储备功能的方法,以鉴别中性粒细胞正常生理性变动和慢性良性家族性粒细胞减少及药物等引起粒细胞生成减少。
  • 中性粒细胞特异性抗体测定:抗体阳性提示粒细胞减少与免疫因素有关。
  • 骨髓粒细胞-巨噬细胞集落形成单位培养及粒细胞集落刺激活性测定:鉴别粒细胞缺陷和体液因素异常。
  • 粒细胞动力学及寿命测定:有助于粒细胞减少的发病机制分析及病因诊断。但因技术设备条件要求高,难以普遍采用。

鉴别诊断

鉴别白细胞减少症的病因对治疗很重要,注意了解有无药物、化学物质、放射线的接触式和放化疗病史,有无感染性疾病、自身免疫性疾病、肿瘤性病史等。注意中性粒细胞减少发病的年龄、程度、发作的速度、持续时间及周期性,是否有基础疾病及家族史等。若有脾大,注意脾功能亢进的可能。

其中急性粒细胞缺乏特指突然发病、以粒细胞缺乏伴发热感染为特征的综合征,与接触某种药物有关,如氨基比林、保泰松、磺胺类、硫氧嘧啶类等,需和以下几种疾病进行鉴别。

急性白血病

粒细胞缺乏症恢复期骨髓中早幼粒细胞相对增多时,易与急性早幼粒细胞白血病混淆。后者可见t(15;17),而粒细胞缺乏症者没有。

再生障碍性贫血

有些药物引起急性再生障碍性贫血,常先引起粒细胞缺乏,继而全血细胞减少。再生障碍性贫血者骨髓活检可见造血组织减少,而粒细胞缺乏症者的造血组织正常。

治疗

在白细胞中中性粒细胞占比例最大,因此白细胞减少症的治疗原则和方法,取决于其病因、中性粒细胞减少的严重度和是否合并有感染性发热。

急性期治疗

白细胞减少症中的粒细胞缺乏者发病较急,极易发生严重感染,应采取无菌隔离措施。

感染者应行病原学检查,以明确感染类型和部位。在致病菌尚未明确之前,可经验性应用覆盖革兰阴性菌和革兰阳性菌的广谱抗生素治疗,待病原和药敏结果出来后再调整用药。若3~5天无效,可加用抗真菌治疗。病毒感染者可加用抗病毒药物。静脉用免疫球蛋白有助于重症感染的治疗。

一般治疗

  • 对可疑的药物或其他致病因素,应立即停止接触。
  • 注意预防感染,减少出入公共场所,保持卫生,去除慢性感染灶。
  • 粒细胞缺乏者应采取无菌隔离措施。

药物治疗

原发性白细胞减少症

该类型白细胞减少症的发病原因不明。一般选用促白细胞生成药,目前在临床上常用的药物有维生素B6、维生素B4、利血生、鲨肝醇、肌苷、脱氧核苷酸、雄激素和碳酸锂等,但均缺乏肯定和持久的疗效。

因此,初治患者可选用1~2种,每4~6周更换一组,直到有效,若连续数个月仍不见效者,不必再继续使用。

若为急性粒细胞缺乏症伴感染性发热,应视为急重症处理,应立即抽取血、尿等有关标本进行病原微生物培养,按经验性治疗的“广覆盖”原则立即选用抗生素治疗,遇严重感染者应遵循“广谱、高效、足量”原则,选用杀菌剂并静脉给药,立即选用重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(rhGM-CSF)和重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF),rhG-CSF较rhGM-CSF作用强而快,常用剂量为5~10μg/(kg·d),皮下注射,待粒细胞上升到0.5×109/L以上可停用。

值得注意的是,该类药物常见的不良反应有发热、肌肉骨骼疼痛、皮疹、静脉注射后的血栓性静脉炎、血清肌酐暂时性升高等。

大剂量应用rhGM-CSF偶可发生毛细血管渗漏综合征。如合并严重感染而合适抗生素不能控制,rhG-CSF治疗无效者应选用粒细胞输注,每天输注1次,连续3~4天,输注时应加过滤器,输注粒细胞的不良反应有发热、无效输注、休克、输血后病毒感染、输血后移植物抗宿主病(GVHD),最严重的反应是肺浸润及呼吸衰竭。

若为粒细胞缺乏症不伴感染性发热者,当中性粒细胞<0.2×109/L应预防使用抗生素和抗真菌药,同时按上述方法及时选用rhG-CSF。

继发性白细胞减少症

该类型白细胞减少症的病因较明确,应在原发性白细胞减少症治疗方法的基础上合并对因治疗,其中去除病因为治疗的根本。

药物引起者,应该立即停用可以药物;感染引起者,积极控制感染,可按经验性治疗的“广覆盖”原则选用抗生素治疗;继发于其他疾病者,积极治疗原发病,如免疫介导的中性粒细胞减少应选用免疫抑制剂治疗,如糖皮质激素、硫唑嘌呤、环磷酰胺和大剂量丙种球蛋白输注等,对部分患者,如抗中性粒细胞抗体阳性或由细胞毒T细胞介导的骨髓衰竭患者等有效。

手术治疗

脾切除对Felty综合征和脾功能亢进者可考虑脾切除。

中医治疗

为保护患者受益,避免感染风险,中医药治疗应选择外周血白细胞、中性粒细胞数在轻度及中度范围内患者,重度的患者可作为辅助治疗。

治疗或辅助治疗可依据临床实际采用辨证治疗(包括辨证服用汤剂或中成药)。适应证明确标注为化疗后白细胞减少症的中药注射液仅限制在口服药物依从性差的情况下使用。

辨证使用汤剂

汤剂治疗应遵照辨证施治原则,基于中医病因病机。临床表现以及是否伴感染进行。辨证为:心脾两虚证用归脾汤加减,肝肾阴虚证用左归丸加减,脾肾阳虚证用右归丸加减,肾精亏虚证用大补阴丸合龟鹿二仙胶加减。

其他治疗措施

虽然有针灸、中医外治等治疗化疗后白细胞减少症的报道,但在实际临床应用时,需从治疗的安全性、临床受益、经济负担等方面综合考虑,并建议由有丰富临床经验的医师具体实施。

前沿治疗

异基因造血干细胞移植:只适用于重型再生障碍性贫血、获得性或先天性粒细胞缺乏病合并严重免疫缺损者。对单纯粒细胞缺乏者不宜采用,除非有同卵孪生供体方可考虑。

预后

白细胞减少症的预后与中性粒细胞减少的程度、持续时间、进展情况、病因及治疗措施有关。白细胞轻、中度减少者,若不进展则预后较好,但粒细胞缺乏症者持续治疗不能纠正则感染病死率较高。

并发症

全身各系统感染。肺、泌尿系、口咽部、肛周和皮肤是最常见的感染部位,黏膜可有坏死性溃疡;感染极易迅速播散发展为败血症,若不积极救治则病死率甚高。

复发

若白细胞减少症的病因不及时去除,可复发。如接触化学毒物和辐射,有药物过敏史或发生过用药后白细胞减少者,若再次服用同类药物也会引起白细胞减少。

日常

白细胞减少症患者的日常生活管理,重在避免接触相关危险因素。一般情况下,该病可通过做好职业暴露的防护、避免滥用药物、使用高危药物时定期检查血象等方式,进行预防。

家庭护理

为患者营造安静舒适的生活环境,使患者心神宁静,通过室内温度和湿度的把控,减少室内细菌量,减少由于患者白细胞数量不足而发生感染的情况出现,及时遮挡强光,有利于保证患者睡眠质量。

降低患者不良心理情绪,提升患者的治疗信心。

通过膳食护理,为患者机体补充必要的营养物质,提高患者机体的免疫能力。

日常生活管理

由于白细胞的减少,患者多有免疫功能受损,因此应当采取防护措施,注意室内通风,保持空气新鲜,尽量不去人群聚集的公共场所,外出时应当佩戴口罩;保持口腔卫生及皮肤清洁,避免皮肤破损。

对于白细胞水平过低的患者,需要预防性隔离,每日对房间进行空气消毒。患者还要进行适量运动,强健机体,提升免疫力。

特殊注意事项

患者需特别注意预防感染的发生,避免生冷及不洁饮食以免消化系统感染,以及尽量避免去公共场所,以防止呼吸道感染。

预防

  • 对接触放射线及苯等化学毒物的工作人员,须建立严格防护制度及定期检查血象,以便及时诊断和治疗。
  • 对应用细胞毒药物治疗的患者,应每1~2天检查血象1次,根据粒细胞数及时减药或停药。
  • 对偶尔引起粒细胞减少的非细胞毒药物,应掌握用药适应证,特别当服用较易引起粒细胞减少的药物(如氨基比林、甲巯咪唑)时,患者需每周检查血象。
  • 对曾有药物过敏史或曾发生过用药后粒细胞减少者,应该避免用同类药物。
  • 对患有传染病、血液病、自身免疫性疾病的患者,应积极治疗原发病。
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