急性淋巴细胞白血病

科室:血液科
概述
  • 造血系统的恶性疾病
  • 病因尚不明确,可能与环境和遗传相关
  • 小儿多发,成年人少见
  • 可进行化疗、放疗、骨髓移植、诱导治疗等

疾病定义

急性淋巴细胞白血病(ALL)是急性白血病的一种,主要起源于B系或T系淋巴祖细胞,白血病细胞在骨髓内异常增生和聚集,从而抑制正常造血,导致贫血、血小板减少和中性粒细胞减少。白血病细胞也可侵犯髓外组织,如脑膜、性腺、胸腺、肝、脾、淋巴结及骨组织等,引起相应病变。

流行病学

急性淋巴细胞白血病占所有白血病的15%左右,约占急性白血病的30%~40%。在美国,白人发病率为1.5/10万人,黑人发病率为0.8/10万人;男女比例约为1.4:1,成人与儿童比例约为1:3。

疾病类型

形态学-免疫学-细胞遗传学-分子生物学分型:

  • 形态学:按FAB(French-American-British)形态学分型将原幼稚淋巴细胞分为L1、L2和L3。
  • 免疫学:根据WHO分型标准将急性淋巴细胞白血病分为B系急性淋巴细胞白血病和T系急性淋巴细胞白血病。
病因

急性淋巴细胞白血病的发病原因尚未完全明确,一般认为与生物因素、物理因素、化学因素、遗传因素等有关。

基本病因

生物因素

生物因素包括病毒感染和免疫功能异常,如成人T细胞白血病/淋巴瘤可由人类T淋巴细胞病毒I型所致。

  • 内源性病毒:病毒感染机体后,作为内源性病毒潜伏于宿主细胞内。一旦在某些理化因素作用下被激活表达,可诱发白血病。
  • 外源性病毒:由外界以横向传播感染,直接致病。部分免疫功能异常者,如某些自身免疫性疾病病人白血病危险度会增加。

物理因素

物理因素主要包括X射线、γ射线等电离辐射,已有证据证实电离辐射可以引起人类白血病。日本广岛、长崎原子弹爆炸后,受严重辐射地区的白血病发病率是未受到辐射地区的17~30倍。

化学因素

长年接触苯以及含有苯的有机溶剂与白血病发生有关。一些化学物质如杀虫剂、苯及其衍生物、甲醛、亚硝胺类、氯霉素等均可能诱发白血病。

遗传因素

白血病一般不会遗传,但有遗传缺陷的人群容易发生白血病。如21-三体综合征、先天性远端毛细血管扩张型红斑等。此外,有研究显示,IKZF1、ARID5B、CEBPE及CDKN2A 等位基因变异可能与儿童急性淋巴细胞白血病易感性有关。

其他血液病

某些血液病最终可能发展为白血病,如骨髓增生异常综合征(MDS)、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)等。

症状

急性淋巴细胞白血病(ALL)的临床表现包括:

  • 骨髓组织受白血病细胞浸润所引起的骨髓正常造血衰竭表现(如贫血、感染、出血等)。
  • 白血病细胞的髓外浸润引起的异常(如淋巴结、肝脾肿大等)。

典型症状

正常骨髓造血功能受抑制的表现

贫血

白血病最常见的症状之一,随病情进展而加重,表现为苍白、无力、头晕、心悸、厌食、浮肿等。

出血

出血部位分布广泛,以皮肤、黏膜最常见,表现为皮肤瘀点、瘀斑、齿龈及鼻出血等。

发热

发热常为首发症状,但热型不定。发热主要原因是白血病本身所致,发热用抗生素治疗无效,在诱导治疗72小时内可缓解。

感染

患者发病时,T淋巴细胞功能下降,加之中性粒细胞减少,因此极易发生感染,常见部位有呼吸道、消化道、 皮肤黏膜等,严重时甚至会出现败血症。

白血病细胞增殖浸润的表现

肝、脾、淋巴结肿大

轻、中度肝脾肿大较常见,约50%患者可发现淋巴结肿大,可累及浅表或深部如纵膈、肠系膜、腹膜后等淋巴结;典型临床表现为无触痛性、与周围组织无黏连的淋巴结肿大。

骨关节疼痛

白血病浸润引起的骨痛通常比较剧烈,部位不固定,主要见于四肢骨、脊柱和骨盆,游走性不明显。

中枢神经系统白血病

中枢神经系统白血病(CNSL)多发生在白血病的缓解期,初诊病例相对少见。

浸润部位多发生于蛛网膜、硬脑膜,其次为脑实质、脉络膜或颅神经。CNSL可影响脑脊液(CSF)循环,造成颅内压增高,患者出现头痛、恶心、呕吐、视力模糊、视乳头水肿,甚至抽搐、昏迷等表现。

睾丸

主要表现为睾丸无痛性肿大,质地坚硬无触痛;多为一侧性,另一侧虽无肿大,但在活检时往往也发现有白血病细胞浸润。

就医

当患者出现发热、贫血、出血等症状时,应及时到医院就诊。

当患者伴有不同程度的肝脾、淋巴结肿大时,应高度怀疑血液病的可能,应立即就诊。医生根据患者症状、体征、既往病史及检查结果进行诊断。骨髓细胞学、细胞化学检查、免疫分型及基因检测是本病诊断的主要依据。

医生可能会问如下问题:

  • 患者的主要症状及体征?持续时间?有无减轻或加重?
  • 患者有无进行相关诊疗?效果怎样?
  • 对于儿童患者还应详细了解患儿的出生史、喂养史和生长发育史。

就诊科室

血液科

相关检查

医生查体

儿童患者应了解儿童发育及营养情况、精神状态、面部表情、对周围事物反应等。

实验室检查

骨髓象

脊髓细胞形态学:原始及幼稚淋巴细胞≥20%,按照FAB分类可分为L1、L2 和 L3三型,但目前这种分型已不再作为危险度分型的依据。

血液检查

  • 血常规检查:除血常规检查外,还应该做血涂片进行人工分类;
  • 生化检查:肝肾功能、乳酸脱氢酶、电解质是必查项目;
  • 凝血功能:白血病发病时可造成凝血酶原和纤维蛋白原减少,从而导致凝血酶原时间延长和出血。

细胞化学

  • 过氧化酶染色(POX)和 苏丹黑染色(SB)阴性;
  • 糖原染色(PAS)常±~+++,多为粗大颗粒或呈小珠、团块状;
  • 酸性磷酸酶(ACP)染色,T淋巴细胞白血病常阳性。

免疫分型

免疫分型应用系列单克隆抗体对白血病细胞进行标记,常用多参数流式细胞仪进行分析,确定白血病类型。主要分为T细胞系和B细胞系两大类,可进一步分析临床亚型,是ALL分型最为重要的检查之一。

细胞遗传学和分子生物学

  • 染色体核型分析:应用染色体显带技术进行核型分析,以发现白血病细胞染色体数目异常及易位、倒位、缺失等结构改变,90%以上的ALL具有克隆性染色体异常。
  • FISH检测:包括用分离探针检测BCR-ABL1、MLL重排、TCR重排、iAMP21等。
  • PCR:至少应该包括 ETV6-RUNX1、E2A-PBX1、MLL-AF4、BCR-ABL1、SIL/TAL1、MEF2D 重排、ZNF384重排、 TCF3-HLF和IKZF1,以及Ph样基因或突变检测。

脑脊液检查

脑脊液检查是诊断中枢神经系统白血病重要依据,除了常规和生化检查,必须对脑脊液做离心甩片法检查和免疫表型分析的检测。

影像学检查

  • X线:使用低剂量的X射线对人体内部的结构进行成像。
  • 超声检查:心脏超声了解心功能,腹部超声了解腹部脏器情况。
  • CT:头颅CT评估占位及出血,必要时行胸、腹部CT评估占位、出血及炎症。
  • MRI:头颅MRI用于评估占位、出血及血管情况。

病理学检查

对于急性淋巴细胞白血病患者应常规进行病理学活检,尤其是骨髓干抽或骨髓坏死的患者。初诊男性患儿睾丸可以有白血病细胞浸润,常规不建议活检。在全身化疗骨髓缓解的患儿出现睾丸肿大者,应进行活检以确定是否睾丸白血病复发。

鉴别诊断

 

类白血病反应

类白血病反应可有肝脾大、血小板减少,末梢血象中偶见中晚幼粒及有核红细胞。类白血病反应往往存在感染灶,当原发病灶控制后,血象即恢复。

传染性单核细胞增多

传染性单核细胞增多为EB病毒感染所致,临床表现为发热、咽峡炎、浅表淋巴结肿大(颈部淋巴结多见)、肝脾肿大,部分有皮疹。血清噬异凝结反应阳性、EBV抗体阳性,白细胞增高并出现异型淋巴细胞,但血红蛋白及血小板计数正常,骨髓检查无原始细胞。

再生障碍性贫血

出血、贫血、发热和全血细胞减少与白血病低增生表现有相似点。但本病不伴有肝脾、淋巴结肿大,骨髓细胞增生低下,无幼稚细胞增生,进行骨髓检查可以鉴别。

类风湿性关节炎

常见发热、关节痛为游走性及多发性,轻者仅有关节痛而无局部关节红、肿、热、痛,这与首发症状为关节痛而无明显血液学改变的急性淋巴细胞白血病易混淆,遇不典型病例应争取尽早行骨髓检查。

治疗

急性淋巴细胞白血病(ALL)治疗方案应根据患者疾病的分型、分期、程度以及患者自身情况个性化制定。

治疗方式以系统化疗为主,其他治疗手段包括靶向治疗、生物免疫治疗、造血干细胞移植等。患者应进行早期、及时、规范的综合治疗。

急性期治疗

当循环血液中白细胞数>100×109/L,病人可产生白细胞淤滞症。建议在医师的指导下,立刻使用化疗药物。必要时需要紧急使用血细胞分离机,单采清除过高的白细胞,同时给予水化和化疗。

同时,需预防白血病细胞溶解诱发的高尿酸血症、酸中毒、电解质素乱、凝血异常等并发症。

一般治疗

防治感染

白血病病人常伴有粒细胞减少或缺乏,特别在化疗、放疗后粒细胞缺乏将持续相当长时间,此时病人宜住层流病房或消毒隔离病房。粒细胞集落刺激因子(G-CSF)可缩短粒细胞缺乏期,减少感染次数,是ALL患者尤其是高危患者治疗的有效支持治疗手段之一。发热期应做细菌培养和药敏试验,并迅速进行经验性抗生素治疗。

成分输血支持

严重贫血可吸氧、输浓缩红细胞,维持Hb>80g/L,但白细胞淤滞时不宜马上输红细胞,以免进一步増加血黏度。血小板计数过低会引起出血,需输注单采血小板悬液。为防止异体免疫反应所致无效输注和发热反应,输血时可采用白细胞滤器去除成分血中的白细胞。

防治高尿酸血症肾病

由于白血病细胞大量破坏,特别是化疗患者的尿酸浓度増高,积聚在肾小管,引起阻塞而发生高尿酸血症肾病。因此,应鼓励病人多饮水。当病人出现少尿、无尿、肾功能不全时,应按急性肾衰竭处理。

维持营养

白血病是严重消耗性疾病,特别是化疗、放疗引起患者消化道黏膜损伤及功能紊乱时,应注意补充营养,维持水、电解质平衡,给予患者高蛋白、高热量、易消化食物,必要时经静脉补充营养。

放/化疗

使用抗癌药物联合治疗的方法,治疗需持续进行。根据病情可考虑进行以下治疗方案,具体治疗方案应根据主治医生制定的进行。

Ph阴性急性淋巴细胞白血病

诱导期治疗

常用VDCLP或VDCLD或CVDLD方案,常用药物:环磷酰胺(CTX)、长春新碱(VCR)/长春地辛(VDS)、柔红霉素(DNR)、左旋门冬酰胺酶(L-asp)或培门冬酶(PEG-ASP)、泼尼松(PDN)等。以上常用药物实际用法用量,以医生制定方案为准。

早期强化治疗

CAM 或 CAML 方案,根据危险度不同给予1~2个疗程,常用药物:环磷酰胺(CTX)、阿糖胞苷(Ara-C)、6-巯基嘌呤(6-MP)、培门冬酶(PEG-ASP,用于CAML方案)等。以上常用药物实际用法用量以医生制定方案为准。

缓解后巩固治疗

mM方案:

  • 适用人群:低、中危急性淋巴细胞白血病。
  • 常用药物:大剂量甲氨喋呤(HD-MTX)、四氢叶酸钙(CF)、6-巯基嘌呤(6-MP)。
  • 上述方案实施期间进行水化、碱化。
  • 以上常用药物实际用法用量以医生制定方案为准。

HR-1’、HR-2’、HR-3’方案:

常用药物:地塞米松(DXM)、长春新碱(VCR)、甲氨喋呤(HD-MTX)、解毒药(如四氢叶酸钙)、环磷酰胺(CTX)、阿糖胞苷(Ara-C)、培门冬酶(PEG-ASP)、异环磷酰胺(IFO)、柔红霉素(DNR)、依托泊苷(VP-16)、美司钠、维生素B6。以上常用药物实际用法用量以医生制定方案为准。

延迟强化治疗

推荐 VDLD(或 VDLA)方案和 CAM(或 CAML)方案。

常用药物:地塞米松(DXM)、长春新碱(VCR)、培门冬酶(PEG-ASP)、柔红霉素(DNR)、阿霉素(ADR)、阿糖胞苷(Ara-C)、环磷酰胺(CTX)、6-巯基嘌呤(6-MP)。以上常用药物实际用法用量以医生制定方案为准。

继续治疗(中间治疗)

推荐:6-MP+MTX 方案及6-MP/6-MP+MTX/6-MP+VCR+DXM/Dex+DNR+VCR+6-MP+PEG-Asp方案。常用药物实际用法用量以医生制定方案为准。

维持期治疗

重复延迟强化后进入维持治疗,可选择以下两个方案之一:6-MP+MTX方案和6-MP+MTX / VCR+DXM交替方案。实际用法用量以医生制定方案为准。

Ph阳性急性淋巴细胞白血病

一旦PCR、染色体核型分析或荧光原位杂交技术(FISH)发现为BCR-ABL1阳性,即可以加用(或酌情于第8或15天开始)酪氨酸激酶抑制剂(TKI),包括伊马替尼、达沙替尼等;同时加用小剂量化疗方案,如VP(长春新碱+激素类药物),推荐TKI持续应用。

年龄<65岁患者,持续使用TKI后患者获得完全缓解后,建议进行异体造血干细胞移植;年龄≥65岁患者,不建议行异体造血干细胞移植,建议TKI持续应用。

中枢神经系统白血病(CNSL)

  • 初诊未合并CNSL:取消放疗,在进行全身化疗的同时,采用三联鞘注。
  • 初诊合并CNSL:在进行全身化疗的同时,采用三联鞘注,诱导治疗期间每周一次直至脑脊液肿瘤细胞消失,之后在不同治疗阶段鞘内注射。

睾丸白血病治疗

一般作双侧睾丸放疗。

放疗

  • 初诊合并CNSL:如果进行全身静脉化疗及三联鞘注治疗获得完全缓解后,可不予放疗。否则,可在完成延迟强化治疗后维持治疗前接受颅脑放疗。年龄<2岁不建议放疗,年龄≥2岁剂量为12~18Gy。
  • 初诊时合并睾丸浸润的白血病,在常规治疗获得完全缓解后,可不予放疗。如果睾丸B 超检查仍有病灶者应进行活检,若确定为白血病细胞残留者,需进行睾丸放疗。全身化疗后骨髓缓解的患者如出现睾丸白血病复发,也需放疗。一般作双侧睾丸放疗,剂量20~26Gy,对年龄较小的幼儿采用12~15Gy。

其他治疗

异体造血干细胞移植

适应症

  • 诱导缓解治疗失败(day33骨髓形态未达到缓解)。
  • Day45骨髓评估微小残留病灶(MRD)≥ 1×10-2。
  • 具有t(9;22)/BCR-ABL1、MLL重排、ETP-ALL、iAMP21的患者12周MRD≥1×10-4。

中医治疗

该疾病的中医治疗暂无循证医学证据支持,但一些中医治疗方法或药物可缓解症状,建议到正规医疗机构,在医师指导下治疗。

靶向治疗

主要包括靶向癌细胞特定蛋白和靶向癌细胞表面特异抗原的单/双抗两类。

  • 靶向癌细胞特定蛋白的单/双抗:靶向BCR-ABL1融合基因的酪氨酸激酶抑制剂(TKI),包括一代药物伊马替尼、二代药物的达沙替尼和尼罗替尼等。
  • 靶向癌细胞表面特异抗原的单/双抗:如博纳吐双特异性抗体(抗CD9/CD3双抗)、奥英妥珠单抗(抗CD22单克隆抗体偶联卡奇霉素)。

前沿治疗

细胞免疫治疗

定义

CAR-T疗法可用于治疗复发难治的B系急性淋巴细胞白血病。

CAR-T细胞

CD19、CD20、CD22的CAR-T抗CD19、CAR-T抗CD20和CAR-T抗CD22。

其中CAR-T抗CD19应用最多,效果较为肯定。

副作用

潜在长期毒副作用是发生慢性B细胞缺乏。

现状

目前,在临床试验中仅限于难治复发病例,随技术的改进、毒性反应的降低,有望于进入一线治疗。但CAR-T治疗目前仅作为桥接治疗,CAR-T诱导疾病缓解之后仍应进行异体骨髓移植。CAR-T治疗是否作为治疗终点,仍有待评估。

预后

急性白血病患者若不经特殊治疗,平均生存期仅3个月左右,短者甚至在诊断数天后即死亡。

经过现代治疗, 不少病人可长期存活。对于急性淋巴细胞白血病患者,大部分病人能够获得长期无病生存甚至治愈。

并发症

急性肿瘤溶解综合征

对化疗敏感的肿瘤在初始治疗时,大量肿瘤细胞溶解坏死,引起高尿酸血症、高磷血症、低钙血症、低镁血症及尿酸结晶堵塞肾小管,严重时导致急性肾功能衰竭。淋巴系肿瘤对化疗敏感,在肿瘤高负荷时更容易合并肿瘤细胞溶解综合征,需积极预防和处理。

心脏毒性

主要指蒽环类药物的心脏毒性,包括急性心肌损伤和慢性心功能损害。前者为短暂而可逆的心肌局部缺血,可表现为心慌、气短、胸闷、心前区不适等;后者为不可逆的充血性心力衰竭,与药物累积剂量相关。

肝脏毒性

治疗过程中根据临床情况检查肝功能,不宜过度频繁。每个疗程前一般需要检查肝功能以确定是否可以按时化疗,维持治疗期间4~8周1次,无特殊者可12周检查1次。

神经毒性

  • 阿糖胞苷:当阿糖胞苷相关神经毒性症状明显并影响患儿正常生活时应避免使用阿糖胞苷。
  • 长春新碱:长春新碱剂量不得超过2mg,常见的轻度毒性有下颌疼痛、便秘、深反射减弱,有时可以有发声障碍,但应和念珠球菌性喉炎相鉴别。

肺脏毒性

如果患儿出现呼吸困难、低氧血症(SpO2<92%)、胸部X线提示两肺浸润,同时能排除感染和蒽环类药物所致的左心功能不全应该考虑阿糖胞苷导致的呼吸困难。

中性粒细胞缺乏伴发热

粒细胞缺乏合并感染,来势凶猛,进展迅速,因此及时对感染进行恰当处理至关重要。在取送各种培养后,须立即给予初始经验性治疗,待病原体明确后,再进行针对性治疗。

日常

急性淋巴细胞白血病的治疗复杂且持续时间较长,且化疗产生的毒副作用对于患者是极大的考验,在日常生活中,家属和患者必须保持良好的心态,做好日常护理,积极配合医生治疗,定期复查,争取早日康复。

该病的预防在于尽量避开可能诱发白血病的危险因素。如减少射线接触、避免接触有毒的化学制剂等

家庭护理

患者

  • 保持乐观积极的心态,培养自己的兴趣爱好,避免情绪刺激和波动;
  • 严格遵循医嘱进行治疗,加强生活的管理,养成良好的饮食和作息习惯;
  • 同时注意个人卫生,预防感染。

家属

鼓励并给予患者足够的关心和照顾,减少患者紧张、焦虑、绝望的情绪;同时配合患者加强生活的管理,保持家庭的卫生,提高患者的生活质量。

日常生活管理

饮食

  • 加强营养的摄入,均衡饮食;
  • 给予高热量、高蛋白、富含膳食纤维的各类营养素,多食用新鲜水果、蔬菜;
  • 清淡饮食,禁忌辛辣和刺激性的食物。

运动

  • 肿瘤早期的患者可遵医嘱进行适当的户外运动,在增强机体抵抗力的同时,还可以缓解疾病带来的压力,运动强度应适当,避免过度劳累;
  • 晚期患者以卧床休息为主,可在家属的陪伴下进行室内活动;
  • 对于长期卧床的患者,家属要经常帮助按摩活动肌肉,防止肌肉的萎缩和下肢静脉血栓的形成。

睡眠环境

为患者创造良好的睡眠环境,保证充足的睡眠,避免受凉和劳累;

睡觉前喝一杯热牛奶或用热水泡脚可以促进睡眠;经常开窗通风,保持家庭空气清新,定期消毒。

日常病情监测

  • 密切检查患者新出现的症状和体征,如发热、贫血、淋巴结肿大、出血等,定期记录体温和体重的变化。
  • 密切观察放化疗引起的不良反应,如食欲减退、恶心、呕吐、心慌、感染等,严重时及时告知主治医生。

特殊注意事项

日常活动需小心、缓慢,避免磕碰引起血流不止。

预防

由于急性淋巴细胞白血病的病因尚不明确,因此没有特别有效的措施可以预防肿瘤,但采取一些措施远离肿瘤的危险因素,可以减少肿瘤的发生。

  • 避免受到X射线、γ射线等电离辐射;
  • 避免接触苯以及含有苯的有机溶剂(远离如杀虫剂、苯及其衍生物、甲醛、亚硝胺类、氯霉素等化学物质);
  • 生活中加强锻炼,预防感染,尽早戒烟;
  • 有急性淋巴细胞白血病高危人群,应定期进行体检,以便早期发现肿瘤,早期治疗。
参考资料[1]中华人民共和国国家卫生健康委员会. 成人急性淋巴细胞白血病诊疗规范(2018版). 北京:中华人民共和国国家卫生健康委员会官网.[2]中华人民共和国国家卫生健康委员会. 儿童急性淋巴细胞白血病诊疗规范(2018版). 北京:中华人民共和国国家卫生健康委员会官网.[3]胡亚美. 诸福棠实用儿科学[M]. 北京:人民卫生出版社,2014:2353-2361.?

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