淋巴瘤

科室:血液科,肿瘤科
 概述
  • 起源于淋巴结和淋巴组织的恶性肿瘤
  • 以无痛性进行性淋巴结肿大为特征
  • 主要分为霍奇金和非霍奇金淋巴瘤两类
  • 霍奇金淋巴瘤预后好,是可治愈肿瘤之一

疾病定义

淋巴瘤是起源于淋巴结和淋巴组织的恶性肿瘤,可发生于身体的任何部位,临床表现多样。

该疾病通常以无痛性进行性淋巴结肿大为特征,亦可侵犯鼻咽部、胃肠道、骨骼和皮肤等结外器官引起相应器官的受损,常伴有发热、消瘦、盗汗等全身症状。

流行病学

目前,淋巴瘤发病逐年增多。WHO估计,2018年全球淋巴瘤新发病例有58.96万(其中霍奇金淋巴瘤为8.00万,非霍奇金淋巴瘤为50.96万),全球标化发病率为6.6/10万,其中:

  • 美国新发病例数为8.26万(HL为0.93万,NHL为7.33万),标化发病率15.1/10万;
  • 中国新发病例数9.31万(霍奇金淋巴瘤为0.5万,非霍奇金淋巴瘤为8.81万),标化发病率为4.6/10万。

欧美国家霍奇金淋巴瘤的发病年龄呈双峰特点,高峰分别为15~30岁和55岁以上两个年龄段。而在我国,发病年龄多在30~40岁,呈单峰分布。

不同地域的淋巴瘤类型分布也存在差异,Burkitt淋巴瘤最常见于非洲国家,T细胞淋巴瘤/白血病最常见于日本。在美国,滤泡型淋巴瘤约占非霍奇金淋巴瘤的30%,发展中国家发病相对较少。

疾病类型

根据病理学特点,淋巴瘤主要分为霍奇金淋巴瘤(Hodgkin Lymphoma, HL)和非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin Lymphoma, NHL)两大类。我国常见的淋巴瘤类型见下表。

疾病名称

淋巴瘤常见类型霍奇金淋巴瘤结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤经典型霍奇金淋巴瘤:

结节硬化型

富于淋巴细胞型

混合细胞型

淋巴细胞消减型

非霍奇金淋巴瘤弥漫性大B细胞淋巴瘤边缘区淋巴瘤滤泡性淋巴瘤慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞淋巴瘤套细胞淋巴瘤Burkitt淋巴瘤淋巴母细胞淋巴瘤结外NK/T细胞淋巴瘤 鼻型外周T细胞淋巴瘤 非特指型血管免疫母T细胞淋巴瘤间变性大细胞淋巴瘤蕈样肉芽肿/Sézary综合征

病因

目前,淋巴瘤的病因与发病机制尚不完全明确,一般认为与感染、免疫、理化因素及遗传等因素有关。

基本病因

感染因素

Epstein-Barr ( EB )病毒感染

EB病毒感染与霍奇金淋巴瘤(HL)的发病有关。在我国,霍奇金淋巴瘤患者中EB病毒检出率可达48%~57%。EB病毒感染同时也是Burkitt淋巴瘤的重要病因。

逆转录病毒

目前认为逆转录病毒与成人T细胞白血病/淋巴瘤、蕈样淋巴瘤有关。

人疱疹病毒

HL患者的人疱疹病毒-6(HHV-6)阳性率和抗体滴度均高于非HL者,且随疾病进展,HHV-6抗体滴度逐渐升高。

人类疱疹病毒-8是一种亲淋巴DNA病毒,与特征性体腔淋巴瘤/原发性渗出性淋巴瘤有关。

麻疹病毒

有研究认为HL的发病与麻疹病毒有关。

 

幽门螺杆菌(Hp)感染

Hp抗原在胃黏膜淋巴瘤的发病中起到关键作用。

免疫功能低下

  • 遗传性或获得性免疫缺陷(AIDS)患者,伴发淋巴瘤的风险比正常人高。AIDS患者罹患NHL的风险是普通人的60~100倍。
  • 器官移植后,长期使用免疫抑制剂而诱发的恶性肿瘤中,淋巴瘤占1/3。

遗传因素

有HL家族史者患病风险比其它人高,此外某些特定等位基因可增加霍奇金淋巴瘤的易感性。

NHL有时呈现明显的家族聚集性,例如:

  • 慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的一级亲属中,发生淋巴瘤的风险增加2~7倍。
  • 浆细胞骨髓瘤患者直系亲属的患病率是普通人的3.7倍以上。

职业、环境因素

  • 杀虫剂、有机溶剂、染发剂、吸烟等与非霍奇金淋巴瘤的发病有一定关系。
  • 吸烟量大者患滤泡型淋巴瘤的风险增加。
  • 乳糜泻与肠病性T细胞淋巴瘤发病有关。
症状

淋巴瘤的临床表现主要为无痛的淋巴结肿大及发热、盗汗和消瘦等全身症状。

早期症状

不同类型的淋巴瘤多以无痛性的淋巴结肿大为首发症状;不明原因的发热也是常见的首发症状之一。

典型症状

淋巴结肿大

淋巴瘤患者最常见无痛性颈部和锁骨上淋巴结进行性肿大,其次为腋窝、腹股沟淋巴结。进展迅速时可融合成团,与周围组织粘连。

淋巴结肿大若压迫邻近器官,可引起相应症状,纵隔、肺门淋巴结肿块可导致胸闷、胸痛、呼吸困难等症状,腹腔内肿块可引起腹痛、肠梗阻等症状。

全身症状

霍奇金淋巴瘤

患者初诊时多无明显全身症状,20%~30%患者可伴有发热、盗汗和消瘦(6个月内体重减轻10%以上),其次是皮肤瘙痒与乏力。

部分霍奇金淋巴瘤患者以不明原因持续发热为起病症状。

年轻女性可能有局部及全身皮肤瘙痒。全身瘙痒也可以是霍奇金淋巴瘤的唯一症状。

非霍奇金淋巴瘤

发热、盗汗、消瘦等全身症状多见于晚期,全身瘙痒少见。

饮酒痛

为霍奇金淋巴瘤的特殊症状,常在饮酒数分钟至几小时内发生肿瘤部位疼痛,此类患者多为纵隔淋巴结病变。

就医

如出现不明原因的发热、盗汗、体重下降、皮肤瘙痒或乏力经对症治疗无好转或出现无痛性进行性增大的肿物时应及时就诊。

诊断依据

淋巴瘤的诊断包括确诊、分型、分期。

确诊和分型诊断

如患者出现进行性、无痛性淋巴结肿大,医生会怀疑淋巴瘤可能,需要进一步做淋巴结的病理检查。

如此时如怀疑皮肤淋巴瘤,可进行皮肤活检及印片;如常规化验发现存在血细胞数量异常、血清碱性磷酸酶增高,或有骨骼病变,可进行骨髓穿刺活检,明确骨髓受累情况。

综上所述,最终,根据病理学检查结果,可做出淋巴瘤的诊断和分型诊断。

分期诊断

除了确诊和分型外,医生还需要对淋巴瘤进行分期诊断,以指导治疗。一般按照Ann Arbor1971年提出的淋巴瘤临床分期方案进行分期。

按淋巴结病变范围分期:

  • Ⅰ期:单个淋巴结区域受累为Ⅰ期,出现局灶性单个结外器官受累为ⅠE期;
  • Ⅱ期:膈肌同侧的两组或多组淋巴结受累为Ⅱ期,局灶性单个结外器官及其区域淋巴结受累,伴或不伴膈肌同侧其他淋巴结区受累为ⅡE期;
  • Ⅲ期:膈肌上下淋巴结区域都受累为Ⅲ期,伴有局灶性结外器官受累为ⅢE期,脾受累为ⅢS期,两者都有则为ⅢE+S期;
  • Ⅳ期:弥漫性单个或多个结外器官受累,伴或不伴相关淋巴结肿大,或孤立性结外器官受累伴远处淋巴结肿大者为Ⅳ期,如肝脏或骨髓受累,即使病变局限也为Ⅳ期。

每期可再根据全身症状进一步分组:

分为A、B两组,无以下症状者为A组,有以下症状之一为B组:

  • 不明原因发热,体温高于38℃;
  • 盗汗;
  • 半年内体重下降10%以上。

就诊科室

血液内科、肿瘤科。

相关检查

包括实验室检查、影像学检查和病理学检查。病理学检查包括淋巴结活检与穿刺活检,是诊断的主要手段与依据。

血液和骨髓检查

血常规

霍奇金淋巴瘤患者常有轻至中度贫血,部分可有嗜酸性粒细胞升高;非霍奇金淋巴瘤患者白细胞数多正常,淋巴细胞可增多。

血沉

淋巴瘤的活动期可见血沉值快速升高。

血清乳酸脱氢酶、β2-微球蛋白

这两项指标升高可能与预后不良有关。

感染筛查

主要筛查乙肝、丙肝、HIV和梅毒,结果异常者需完善病毒载量或行确诊实验,如乙肝病毒DNA等。

HP检查

对于胃淋巴瘤患者需要安排此项检查。

外周血EB病毒DNA滴度测定

对于NK/T细胞淋巴瘤患者,有必要进行外周血EB病毒DNA滴度测定。

骨髓穿刺和活检

骨髓涂片+活检+流式细胞学检测(HL不适宜流式细胞学检查),可判断淋巴瘤是否浸润骨髓。

脑脊液检查

包括脑脊液常规、生化和细胞学检查,尤其是一些特殊类型淋巴瘤,例如Burkitt淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤,必须常规行预防性腰穿鞘注化疗,随化疗方案而定;套细胞淋巴瘤母细胞变异型亦建议腰穿鞘注。

影像学检查

影像学检查可明确病变淋巴结位置大小。

B超检查

一般不用于确定分期,对于浅表淋巴结和浅表器官(如睾丸、乳腺)病变的诊断和治疗后随诊具有优势,可以常规使用。

此外超声检查还可以作为CT和MRI的补充,评估肝、脾、肾、子宫等腹盆腔实质性器官情况,尤其是不能行增强CT检查时。

CT检查

用于检查颈胸腹部、盆腔淋巴结病灶。目前仍作为淋巴瘤分期、再分期、疗效评价和随诊最常用的影像学检查方法,应尽可能采用增强CT。

磁共振成像(MRI)检查

常用于中枢神经系统、骨髓和肌肉部位的病变检查,对于肝、脾、肾脏、子宫等实质器官病变可以首选MRI检查,或作为CT发现可疑病变后的进一步检查。

正电子发射计算机体层显像CT检查

简称PET-CT,可显示淋巴瘤病灶及部位,目前已成为评价淋巴瘤疗效的重要指标。除惰性淋巴瘤外,PET-CT推荐用于有条件患者的肿瘤分期与再分期、疗效监测、肿瘤残存及复发时的检查。

PET-CT对于疗效和预后预测好于其他方法,可以选择性使用。

病理学检查

推荐行淋巴结或肿物的完整切除或部分切取活检,如病变位于浅表淋巴结,尽量选择颈部、锁骨上和腋窝淋巴结,对于深部病变组织则B超或CT下粗针穿刺活检,必要时内镜活检(如鼻咽镜、支气管镜、胃镜、肠镜、纵隔镜和腹腔镜等)。

荧光原位杂交(FISH)检查

荧光原位杂交是一种近年来应用广泛的分子遗传学诊断技术,可以发现特异的染色体断裂、易位、扩增等异常,用于辅助诊断与特异性染色体异常相关的淋巴瘤,为诊断和治疗提供重要依据。

其他检查

如有必要,医生可能会推荐进行以下检查:

  • 若怀疑胃肠道受侵,可通过胃镜、肠镜检查来确诊。
  • 心血管基础疾病、高龄或计划应用蒽环类药物者需行超声心动图检查。
  • 计划使用博来霉素治疗,且有肺基础病变者推荐肺功能检查。
  • 淋巴细胞抗原受体基因重排检测技术、二代测序和流式细胞技术等检查是病理诊断的有益补充。

鉴别诊断

可引起淋巴结肿大的疾病

淋巴瘤需要与其他可引起淋巴结肿大的疾病相鉴别。

急性淋巴结炎

表现为淋巴结肿大伴有红、肿、热、痛等急性期症状,而急性期过后疼痛消失,淋巴结缩小。而淋巴瘤患者淋巴结肿大症状会进行性加重。

慢性淋巴结炎

淋巴结直径在0.5~1.0cm左右,质地偏软、扁,活动度好,而发生淋巴瘤的淋巴结质地坚韧,触感如鼻尖。

淋巴结转移癌

有原发肿瘤病灶的临床表现,淋巴结活检有助于鉴别。

引起长期发热的疾病

以发热为主要表现的霍奇金淋巴瘤,需要与其他引起长期发热的疾病相鉴别,如结核病、结缔组织病、坏死性淋巴结炎、败血症、恶性组织细胞病等。医生会结合病史及相关检查结果综合判断。

治疗

淋巴瘤治疗包括霍奇金淋巴瘤(HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)的治疗,两种有所不同。

  • 霍奇金淋巴瘤(HL)主要采用化疗加放疗的综合治疗。
  • 非霍奇金淋巴瘤(NHL)病理类型多,异质性强,需要根据不同病理亚型、分期、预后因素及治疗目的确定治疗原则,化疗是其主要治疗手段。

化疗和放疗

霍奇金淋巴瘤

经典霍奇金淋巴瘤

治疗原则:需根据分期和预后因素进行分层治疗。

  • 以ABVD(多柔比星、博来霉素、长春花碱、达卡巴嗪)方案作为首选化疗方案,同时可辅以病灶部位放疗。
  • 复发/难治的患者可采用DHAP方案(地塞米松、高剂量阿糖胞苷、顺铂)、DICE方案(地塞米松、异环磷酰胺、顺铂、足叶乙甙)等进行解救治疗,获得缓解后建议接受大剂量化疗联合自体造血干细胞移植治疗。
  • 不适合自体造血干细胞移植或移植后进展的患者,医生可能会给予抗CD30单抗-MMAE偶联物治疗或PD-1单抗治疗,部分患者可以选择异基因造血干细胞移植。

放疗须结合个体化疗方案,具体放疗时机和剂量等推荐参考中国临床肿瘤学会的最新指南。

结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤

治疗原则:除无临床不良预后因素的IA期患者可采用单纯放疗外,其余各期的治疗均参照经典型霍奇金淋巴瘤的治疗原则。

由于该类型肿瘤细胞CD20表达阳性,因此可采用化疗+利妥昔单抗+放疗治疗,化疗方案可选择ABVD、CHOP(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、 强的松)、CVP(环磷酰胺、长春新碱、强的松)方案;由于不表达CD30,因此不推荐抗CD30单抗-MMAE偶联物治疗。

非霍奇金淋巴瘤

临床常根据淋巴瘤的生物学行为将其分为三大类:惰性淋巴瘤、侵袭性淋巴瘤和高度侵袭性淋巴瘤。不同类型NHL治疗方案不同。

  • 惰性淋巴瘤:如滤泡性淋巴瘤(FL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤、蕈样霉菌病等。
  • 侵袭性淋巴瘤:如弥漫大B细胞淋巴瘤、NK/T细胞淋巴瘤鼻型及其他多数外周T/NK细胞淋巴瘤类型。
  • 高度侵袭性淋巴瘤:如淋巴母细胞淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤。

惰性淋巴瘤

对惰性淋巴瘤患者,医生首先会判断其是否具备治疗指征,然后酌情选择治疗策略:无治疗指征者可观察等待,需治疗者可酌情采用化疗、免疫治疗、放疗等。因此,治疗应做到个体化以及从长计议。

除MZL或FL的极早期患者(罕见)外,目前惰性淋巴瘤尚无法治愈,治疗目标是尽量达到部分缓解及以上疗效,延长无进展生存期,改善生活质量,进而延长总生存。

侵袭性淋巴瘤及高度侵袭性淋巴瘤

这两类淋巴瘤尽管进展快,但是属于一组可治愈的疾病,如果规范化治疗,约有1/2至2/3的患者可治愈,治疗目标为尽快达到完全缓解,延长总生存期,降低复发率,可采用化疗、免疫化疗、放疗、造血干细胞移植等方法进行治疗。

药物治疗

不同类型淋巴瘤患者,除了给予放疗和化疗之外,医生还会给予其他药物进行治疗。

干扰素

可抑制多种肿瘤增殖,对蕈样肉芽肿和滤泡性淋巴瘤有一定的缓解作用。

抗幽门螺杆菌治疗

胃黏膜相关淋巴样组织淋巴瘤,医生可能给予抗幽门螺杆菌药物治疗,治疗后部分患者淋巴瘤症状可改善甚至治愈。

手术治疗

多用于活组织检查或并发症处理。

合并脾功能亢进而无禁忌证,有切脾指征者,可以进行脾脏切除手术,以提高血象,为以后化疗创造有利条件。

胃肠道淋巴瘤患者,若合并胃肠穿孔出血或梗阻等并发症,内科治疗不能缓解,可考虑进行外科治疗。

其他治疗

对于临床上符合相应条件的淋巴瘤患者,可在大剂量联合化疗后,进行自体造血干细胞移植,以求最大限度杀灭肿瘤细胞,部分患者可选择异基因造血干细胞移植。

前沿治疗

对于CD20表达阳性的B细胞淋巴瘤,可采用CD20单抗(利妥昔单抗)进行治疗,可明显提高B细胞淋巴瘤的完全缓解率及无病生存时间。

另外,针对不同病理类型淋巴瘤还有一些新型抗体、小分子靶向药、免疫调节剂、免疫检查点抑制剂等新治疗新方法,嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)免疫疗法对复发性难治性B细胞淋巴瘤可取得较好疗效。

  • 新型抗体:新型CD20单抗、抗CD79b-MMAE偶联剂、抗CD30-MMAE偶联剂等。
  • 小分子靶向药物:BTK抑制剂、PI3K抑制剂、蛋白酶体抑制剂、BCL-2抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂等。

但目前很多新药国内尚未上市,还停留在临床实验阶段,因此合适的患者可进入临床实验。

预后

霍奇金淋巴瘤已成为化疗能治愈的肿瘤之一,非霍奇金淋巴瘤的预后也有明显改善。

治愈性

霍奇金淋巴瘤

霍奇金淋巴瘤是治疗效果较好、治愈率较高的恶性肿瘤之一:

  • 霍奇金淋巴瘤I期与II期5年生存率在90%以上,IV期为31.9%;
  • 有全身症状者比无全身症状者预后差;
  • 儿童及老年人的预后一般比中青年差;
  • 女性治疗的预后较男性好。

大量长期生存患者的随诊结果显示,霍奇金淋巴瘤15年死亡率较普通人群高31%,除原发病复发外,第二肿瘤(包括实体瘤和急性髓细胞白血病)占死亡原因的11%~38%。

III~IV期霍奇金淋巴瘤国际预后评分(IPS)可帮助判断预后,该评分系统中不良预后因素有:白蛋白<40g/L、血红蛋白<105g/L、男性、年龄≥45岁、IV期病变、白细胞≥15×109/L、淋巴细胞占白细胞比例<8%和(或)计数<0.6x109/L。

非霍奇金淋巴瘤

非霍奇金淋巴瘤是一组异质性的淋巴瘤,目前通常采用国际预后指数(IPI)将预后分为低危、低中危、高中危、高危4类。

年龄大于60岁、分期为III期或IV期,结外病变1处以上、需要卧床或生活需要别人照顾、血清LDH升高是5个预后不良的IPI,医生会根据IPI评分来判断非霍奇金淋巴瘤患者的预后。

其中低危IPI不良因素数0~1,低中危=IPI不良因素数2,高中危=IPI不良因素数3,高=IPI不良因素数4~5。

部分病理亚型有其特有评分体系,如弥漫大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和外周T细胞淋巴瘤等。

并发症

淋巴瘤肿大可压迫邻近组织器官,引起相应症状,如纵隔、肺门淋巴结肿大可导致胸闷、胸痛、呼吸困难等,若腹腔内淋巴结肿大可引起腹痛、肠梗阻、输尿管梗阻等症状。

转移

非霍奇金淋巴瘤的转移特点为跳跃性播散,且较多累及结外器官,如骨骼、肺门、纵隔、胃肠道、肝脏等部位,引起相应临床症状。

  • 累及胸部:肺门及纵隔受累最多,可导致肺部淋巴结浸润及胸腔积液,也可侵犯心包及心脏。
  • 累及胃肠道部位:小肠部位受累最多,可出现腹痛、腹泻和腹块等类似消化道溃疡、肠结核或脂肪泻的症状。
  • 累及肝脏:可有肝大、肝痛及黄疸。
  • 累及骨骼:以胸椎、腰椎最常见,可表现为骨痛、脊髓压迫症等。
  • 累及皮肤:可表现为皮肤肿块、皮下结节、浸润性斑块及溃疡等。

霍奇金淋巴瘤结外病变相对少见,且与非霍奇金淋巴瘤相比,前者累及脾(表现为脾大)、肺、胸膜更多见,但较少侵犯胃肠道。

日常

淋巴瘤的治疗以放化疗为主,患者需遵医嘱坚持定期复查,长期随访。

家庭护理

由于淋巴瘤患者机体免疫力下降,且放化疗也会破坏免疫系统,家属及护理人员应着重减少患者感染风险。应严格洗手后接触患者,避免侵入性操作如导尿等。

家属还应帮助患者规律服药,并及时发现处理不良反应。

患者应树立战胜疾病信心,学习避免感染的自我防护措施,如佩戴口罩等。

日常生活管理

饮食

  • 患者饮食宜清淡易消化,避免辛辣刺激食物。
  • 饭前饭后漱口,使用柔软牙刷避免出血。
  • 出现腹泻症状时饮食应改为低渣无刺激饮食,并遵医嘱进行治疗。

其他

患者还应保持治疗区域(如静脉穿刺区域等)清洁干燥,穿宽松衣服,保护皮肤,避免受伤。

日常病情监测

患者及其家属应注意观察患者体温与生命体征,是否发热或存在皮肤、黏膜、呼吸道等感染现象。

特殊注意事项

当临床考虑淋巴瘤治疗效果不佳、疾病进展或者复发时,推荐重新取活检进行病理诊断,并建议复阅既往病理,以便鉴别诊断、排除误诊及淋巴瘤病理类型转化。

预防

由于淋巴瘤病因尚不明确,因此预防措施作用有限,但可通过避免感染、增强免疫力、避免接触毒性物质来降低患病风险。

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